来源：微信公众号“一节生姜”，经授权转载，内容有删改 | 作者：张洪涛 | 发布日期：2019年11月15日

导读：今日，美国药监局（FDA）加速批准了百济神州研发的泽布替尼上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，预计未来几周内将在美国正式进行销售。百济神州在国内该品种上市审评也被纳入优先审评通道，有望在本月内获批上市，创新突破将与国际同步。这是首款获得美国FDA加速批准的中国创新药，也是历史上攒齐了四张FDA特殊通行证的第一个中国创新药（孤儿药认定、快速通道、突破性疗法认定、优先审评），是美国FDA第一次主要基于中国临床试验数据批准的新药，实现了中国创新药“零的突破”，注定成为中国药物研发史上绝对的里程碑事件。百济神州董事、高瓴合伙人易诺青表示：“此次美国FDA加速批准百济研发的泽布替尼上市，标志着中国创新药从发现、临床开发、申报等全过程都得到了国际认可，我们始终坚信百济神州对科研的持续投入和对创新的不懈追求将推动中国创新药行业高质量发展，我们也期待百济能在未来继续突破，研发出更多高质量新药，为全球绝大部分未被满足需求的患者带来更好、更可及的‘救命药’，为患者的生活带来真正有意义的改变。”

今日，FDA宣布加速批准百济神州的新药Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）上市，用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗。这是历史上第一个完全由中国企业自主研发，得到FDA获批的抗癌新药，对中国的现代制药史有着非凡的意义，堪称“零的突破”。

FDA历史上批准的第一个中国本土研发的新药

美国FDA每年都要批准几十个新药，在2018年批准了56个，今年到目前为止批准了36个。但是，FDA这么多年来批准了那么多新药，在泽布替尼之前，却没有一个新药来自中国本土。2018年，台湾的一个HIV长效抗体新药获得了FDA批准，但是这个药并不是由台湾的公司研发出来的，药物的专利和市场授权来自美国公司Genentech 。而泽布替尼则是完全由百济神州的科学家团队自主研发，诞生在百济神州位于北京昌平生命科学园的研发中心，可以说是一个不折不扣的本土原研抗癌新药。

泽布替尼从2012年立项到获得美国FDA批准，总共历时超过7年。这里，值得简单回顾一下泽布替尼研发所走过的历程：

1. 2012年7月，BTK抑制剂开发项目在百济神州实验室立项；
2. 研究团队从最初合成的500多个化合物，筛选出了最终候选分子，命名为BGB-3111，代表这是百济神州做出的第3111个化合物。
3. 2013年4月，百济神州递交了专利申请，这是一项从中国专利局出发的全球专利。
4. 2014年，泽布替尼在海外启动临床。
5. 2016年7月，泽布替尼在中国进入临床。
6. 2017年1月，全球3期注册性临床试验启动。
7. 2018年8月、10月，中国NMPA受理泽布替尼两个适应症的新药上市申请。
8. 2019年1月，泽布替尼获得FDA授予“突破性疗法认定”。
9. 2019年8月，美国FDA受理泽布替尼新药上市申请，并授予优先审评

如今，泽布替尼成为了获得FDA批准上市的第一个中国自主研发的抗癌新药。可以这么说，在泽布替尼之前，如果不算商业化被别人抢了先机的青蒿素，中国对世界上新药的贡献就是零。中国只是一直在享用世界上新药的红利。而很长一段时间里，我们国家的抗癌新药只能依赖进口，在抗肿瘤领域，我们只能等待国外的新药早日到中国来上市。而今日，泽布替尼打破了这个尴尬的局面。

中国现代制药第一次以新药的形象走向世界

中国如今的经济突飞猛进，论GDP总量，中国是世界第二，在高铁、5G等高新技术上，我国也走在了世界的前列。但是，如果说到对“中国制药”的印象，那还真是停留在“草药时代”一般，因为不管是中国还是外国人，提到“中国制药”的第一直接印象就是中国的传统药。除了传统药，中国似乎根本就拿不出一个新药。在中国，中药与西药之争一直是个火爆的问题。这个问题的根源，不是因为传统药太强大，而是因为现代新药太少。在泽布替尼之前，可以说，中国还没有真正自己研发、获得国际认可的现代药。正因为如此，中国在国际上能打上原创标签的，感觉只有传统药。
中国制药行业的变革，势在必行。希望，泽布替尼这具有开创性的一步，将带来中国制药在全球制药界的新时代的开始。

第一个获得FDA特殊通道认定“四大满贯”的中国新药

为了缩短药物的研发周期，加速新药的审批，对于一些比较有希望的在研药物，FDA会开启特殊通道。这就是常说的四张“通行证”：“孤儿药认定”、“快速通道”、“突破性疗法认定”、“优先审评”。在临床研究过程中，泽布替尼先后拿到了这四张通行证：

1. 孤儿药认定：2016年，先后获得FDA授予3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病
2. 快速通道：2018年7月，FDA授予泽布替尼快速通道资格，用于治疗华氏巨球蛋白血症
3. 突破性疗法：2019年1月，FDA授予泽布替尼突破性疗法认定，用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤。
4. 优先审评：2019年8月，FDA受理泽布替尼治疗复发难治性套细胞淋巴瘤的新药上市申请，并授予其优先审评资格

如今获得了FDA批准，泽布替尼也就成为历史上攒齐了这四张通行证的第一个中国新药。在这几张通行证中，“突破性疗法”值得特别一提，因为这也是“第一次”：不但是中国自主研发的抗癌新药第一次获得该项认定，也是FDA历史上第一次主要依据中国的研究数据，授予突破性疗法认证。

FDA第一次主要基于来自中国的临床试验数据批准新药

FDA批准泽布替尼用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的治疗，是根据一项关键性2期临床试验的数据和另一项全球1/2期临床试验。而其中这个关键性2期的临床试验，完全是在中国完成的。所以，这是FDA历史上第一次主要依靠中国的研究数据，批准了一个新药。这项中国的临床研究，由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授及其团队牵头主导，代号为“BGB-3111-206”，是一次单臂、开放性、多中心的关键性2期研究，研究共纳入86例中国患者，评估泽布替尼单药治疗复发难治套细胞淋巴瘤的疗效。截至2019年2月15日，52位患者（60.5%）仍在接受试验治疗，中位随访时间18.4个月。经研究者评估，泽布替尼组总缓解率（ORR）为83.7%，完全缓解率（CR）为77.9%，15个月无进展生存率达到72.1%。之前，也正是因为这个中国的2期临床试验，FDA就授予了突破性疗法认证。这在FDA历史上也是第一次。从突破性疗法认证到FDA的批准，这完美说明了中国临床试验的质量获得了国际认可。这也证明，只要遵守国际规则，按高质量的标准做事，中国完全可以和国际接轨。

泽布替尼获得美国FDA批准，完全是“厚积薄发”的结果

泽布替尼让中国制药业获得了很多“零的突破”,也给百济神州自己带来了一个第一：这是百济神州第一个获得上市批准的自主研发的药物。作为专业的研发团队，百济神州对泽布替尼的设计思路、目标很明确，就是要最大化抑制剂对BTK靶点的特异性结合，同时最大程度地减少脱靶效应，以降低不良反应的发生率。为快速筛选到一个效果更好的新一代BTK抑制剂，百济的团队还独创了一个“占有率”筛选法。作为靶向抑制剂，在靶点上占领的时间越长，对靶点分子BTK活性的封闭就越彻底。百济神州团队首先摸索出了一个测量靶点占有率的办法，然后直接利用小鼠来帮助筛选占有率高的化合物。通过这样一条捷径，百济神州才迅速找到了比一代BTK抑制剂更好的新化合物分子。当然，这样一个方法到底最后行不行，还得看临床数据，也需要药监部门的认可。如今泽布替尼拿出了漂亮的数据，也获得了FDA批准，完全说明了研发团队创新的方法并不仅仅是一个好听的故事，也确实是行之有效的。目前，泽布替尼正在针对套细胞淋巴瘤、慢淋、华氏巨球蛋白血症、弥漫大B细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤开展共计16项临床试验，其中两项是在华氏、慢淋中的全球三期头对头临床研究。要知道，做头对头临床试验，难度非常高。首先要向以往上市的最好的药物发起挑战，风险并不小。同时，由于试验用药物必须由百济神州自行购买，研究的成本是巨大的。由于淋巴瘤的患者用药周期通常比较长，可能长达3-4年，因此每招募一个患者，就意味着需要花费高达数十万美元的费用。掐指一算，要完成这两项头对头临床研究，就需要投入好几十亿人民币。既然如此，为什么要做呢？过去，“中国制造”的标签在全球制药行业中印象不佳，阻碍着中国企业在国际上的竞争，对于百济神州这样想要走到国际舞台上的公司，通过开展头对头研究，能证明中国企业同样可以做出比国外公司更加优秀的药物，在国际上为中国制药“正名”。俗话说“十年磨一剑”，7年磨出一个药来，其实在制药界已经是个奇迹，没有一个专业的团队，不可能产生这样一个奇迹。有研发投入的“厚积”，有专业团队、临床研究团队7年时间的“厚积”，才有今天的“薄发”。大家都知道，新药研发，需要投入大量的资金。百济神州的研发投入，在中国药企中独领风骚。根据医药魔方的数据显示，2018年，百济神州的研发投入是46亿人民币，在中国药企中排名第一。相比之下，排名第二、第三的恒瑞医药和复星医药分别是26.7亿和25.1亿元人民币，只比百济神州的一半多一点点。可以说，这个史上第一，花落百济神州，并不是偶然的。没有长期持续的高度投入，和对质量与标准的坚持，恐怕这个第一还得再等好些年。中国制药界也不应只有百济神州这样一家公司“薄发”。之前中国的现代制药不成气候，是因为根本没有严肃认真的长期投入。随着中国对研发的重视和投入，“厚积”之下，“薄发”就会成为“勃发”，一定会有更多的现代制药企业成长起来，开始走到海外。

零的突破”只是一个开始

面对着厚积薄发的中国制药进步，也有人担心会不会受到国际政治局势的影响。从目前美国FDA对泽布替尼的批准来看，这个担心是多余的。FDA的审批还是实事求是的，没有受到政治的影响。医药是人命关天的事，对于疗效更好，副作用更少的新药，没有人会拒接，接受的动作还有点儿快，美国竟然抢在中国之前批准了这款药物，而且是在新药申请被受理后短短4个月就批出来了。实际上，泽布替尼也在中国递交了针对套淋、慢淋两个适应症的上市申请，也都被纳入了优先审评。希望泽布替尼也能早日在中国得到批准，让本土研发的新药及早惠及咱们本土的患者。我们也期待泽布替尼继续带来更多的惊喜，获得其他适应症的批准。